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BRAFTOVI® plus MEKTOVI® in der Schweiz zugelassen: Vielversprechende neue Kombinationstherapie für Patienten mit BRAF-mutiertem fortgeschrittenem/metastasiertem Melanom

17-12-2019 11:21

(Pressemitteilung Pierre Fabre) Allschwil / Zürich (12. Dezember 2019) – Mit der Zulassung von BRAFTOVI® (Encorafenib) plus MEKTOVI® (Binimetinib) können Schweizer Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAFV600-Mutation ab sofort von dieser zielgerichteten Kombinationstherapie profitieren.1,2 „Das Therapiespektrum erweitert sich damit um eine wirkungsvolle und zugleich verträgliche Option“, hielt Prof. Reinhard Dummer, Stellvertretender Klinikdirektor an der Klinik für Dermatologie und Leiter des Hauttumorzentrums am Universitätsspital Zürich, fest. Der Erstautor der zulassungsrelevanten COLUMBUS-Studie gab bei einem von Pierre Fabre veranstalteten Pressegespräch einen kompakten Überblick zu den Daten, welche in den USA bereits seit Juli 2018 und in der EU seit Oktober letzten Jahreszur Verfügung steht.

 

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination wurde in der randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie COLUMBUS geprüft. Eingeschlossen waren 577 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem malignem Melanom mit BRAFV600-Mutation (Subtyp V600 E oder K). Encorafenib (450 mg einmal täglich) und Binimetinib (45 mg zweimal täglich) wurden dabei mit der Monotherapie mit Encorafenib (300 mg einmal täglich) sowie mit der Monotherapie mit Vemurafenib (960 mg zweimal täglich) verglichen. Die Randomisierung auf die drei Therapiearme erfolgte im Verhältnis 1:1:1.3,4Obwohl eine Vorbehandlung mit Immuntherapie im fortgeschrittenen/ metastasierten Setting zulässig war, erhielten mehr als 90 % der Patienten die Studientherapie in Erstlinie“, erklärte Prof. Reinhard Dummer, Leiter und Erstautor der COLUMBUS-Studie.

 

COLUMBUS-Studie: Überzeugende Daten führten zur Zulassung

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach zentraler Auswertung unter der Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie mit Vemurafenib. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war das PFS unter der Kombinationstherapie im Vergleich zur Encorafenib-Monotherapie. Mit einem medianen PFS unter der zielgerichteten Kombinationstherapie von 14,9 Monaten war Encorafenib plus Binimetinib der Monotherapie mit Vemurafenib (7,3 Monate) signifikant überlegen (HR: 0,54; 95%-KI: 0,41–0,71; p<0,0001).3 Beim Gesamtüberleben (OS) zeigte sich, dass dies im Median unter der Kombination bei 33,6 Monaten lag, wohingegen es unter Vemurafenib im Median 16,9 Monate betrug (HR: 0,61; 95%-KI: 0,47–0,79; nominelles p < 0,0001)4 „Die Daten zeigen ausserdem, dass nachfolgende Immuntherapien offensichtlich keinen Einfluss auf die OS-Ergebnisse der Studie hatten, da die Vemurafenib-Monotherapie im Vergleichsarm sehr konsistente Ergebnisse zu früheren Studien lieferte“, hielt Dummer fest. Aufgrund der dieser und weiterer Daten wurden BRAFTOVI® und MEKTOVI® im Juli 2018 in den USA und im September 2018 in der EU zugelassen. Seit Dezember dieses Jahres ist die Kombinationstherapie auch in der Schweiz verfügbar. Obwohl kein direkter Vergleich der COLUMBUS-Studie zu Studien von anderen BRAF-MEK-Inhibitor-Kombinationen möglich ist, können wir sagen, dass die Daten zu PFS und OS nominell höher liegen, als die der anderen Kombinationen“, fasste Dummer die Ergebnisse zusammen.

 

Auch nach vier Jahren gute Wirksamkeit und Verträglichkeit

In einem aktuellen, auf dem ASCO-Kongresspräsentierten Follow-Up wurden die Daten nach 48,8 Monaten Nachbeobachtungszeit nochmals ausgewertet.5 Der Unterschied beim PFS ist mit 14,9 vs. 7,3 Monaten im Median im Vergleich zu vorherigen Auswertungen konstant geblieben (HR: 0,51; 95%-KI: 0,39–0,67).3,4 Das OS unter der Kombinationstherapie lag bei medianen33,6 Monaten (95%-KI: 24,4–39,2). Demgegenüber überlebten Patienten unter der Monotherapie mit Vemurafenib im Median 16,9 Monate (95%-KI: 14,0–24,5).Über den längeren Beobachtungszeitraum von vier Jahren zeigt sich, dass die Überlebenskurven von BRAFTOVI® plus MEKTOVI® und Vemurafenib deutlich getrennt bleiben“, erläuterte Dummer.Insgesamt lag die Überlebenswahrscheinlichkeit nach vier Jahren bei 39 % vs. 25 % (HR: 0,61; 95%-KI: 0,48–0,79). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (alle Grade) unter der Kombinationstherapie blieben nach vier Jahren nahezu unverändert. Es handelte sich um Übelkeit (44 %), Durchfall (39 %), Erbrechen (32 %), Fatigue (30 %), Arthralgie (29 %), Erhöhung der Creatin-Phosphokinase (26 %), Kopfschmerzen (26 %) und Verstopfung (25 %). Substanz-typische Erscheinungen, die ein regelmässiges Monitoring erfordern, wie eine erhöhte Photosensitivität oder Pyrexie, wurden unter Encorafenib plus Binimetinib mit eher geringer Häufigkeit beobachtet.5 Dummer ergänzte: „Die Nebenwirkungen unter der Kombinationstherapie sind in der Praxis gut zu beherrschen.“

 

BRAF-mutiertes Melanom: Langzeitüberleben wird realistisch

Bis vor 10 Jahren war trotz Therapie mit einem medianem Gesamtüberleben von lediglich 8,5 Monaten zu rechnen.6 Heute gelten zwei bis drei Jahre als realistisch – auch dank neuer systemischer Therapien.7 „Langzeitüberleben wird zunehmend zu einem realistischen Therapieziel“, betonte Dummer. „Neben den Immun-Checkpoint-Inhibitoren war die Einführung von BRAF- und MEK-Inhibitoren vor ein paar Jahren ein Meilenstein für die Prognose betroffener Patienten – diese Therapieoption hat mittlerweile einen festen Stellenwert eingenommen“, hielt Dummer fest. Die Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren verbessert die Ansprechraten sowie das Gesamtüberleben, wobei im Vergleich zur Monotherapie viele Toxizitäten reduziert werden.8,9

Literatur:

(1) Fachinformation BRAFTOVI®, unter www.swissmedicinfo.ch
(2) Fachinformation MEKTOVI®, unter www.swissmedicinfo.ch
(3) Dummer R et al. Encorafenib plus binimetinibversus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19(5):60315
(4) Dummer R et al. Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenibplus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19(10):131527
(5) Liszkay G et al. Update on Overall Survival in COLUMBUS: A randomized phase III trial of encorafenib (ENCO) plus binimetinib (BINI) versus vemurafenib (VEM) or ENCO in patients with BRAF V600–mutant melanoma. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): Abstr 9512 und Posterpräsentation
(6) Long GV et al. Prognostic and clinicopathologic associations of oncogenic BRAF in metastatic melanoma J Clin Oncol 2011; 29(10):1239–46
(7) Michielin O, Hoeller C. Cancer Treat Rev 2015; 41:660–70
(8) Dummer R et al. The updated Swiss guidelines 2016 for the treatment and follow-up of cutaneous melanoma. Swiss Med Wkly 2016;146:w14279
(9) ESMO Leitlinie Melanom. Update 2019. Ann Oncol 2019; doi:10.1093/annonc/mdz411

 

 

 

Weiterführend Links:

www.oncosite.de

 

 

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