Hämatologie innovativ

Unter dem Vorsitz von Thomas Pabst, Bern, und Michael Pfeilstöcker, Wien, fand am diesjährigen DGHO ein von BMS unterstütztes Satellitensymposium mit dem Titel «Hämatologie innovativ» statt. Vorgestellt wurden von Aristoteles Giagounidis, Düsseldorf, Überlegungen und Studien zum «Niedrigrisiko-MDS: Erythropoese substituieren, stimulieren oder aktivieren?» mit einem Akzent auf der MEDALIST Studie mit Luspatercept. Hermann Einsele, Würzburg,  sprach zu «Multiples Myelom: neue Horizonte in der Therapie?» mit einem Hauptaugenmerk auf die CAR-T Zell Therapie.

Niedrigrisiko-MDS: Erythropoese substituieren, stimulieren oder aktivieren?

Myelodysplastische Syndrome sind erworbene Knochenmarkstörungen, die bei älteren Menschen vorherrschen und durch ineffektive Hämatopoese, fortschreitende Zytopenien und das Risiko des Fortschreitens zu akuter myeloischer Leukämie gekennzeichnet sind. Zu unterscheiden sind laut  Aristoteles Giagounidis Niedrigrisiko-MDS (NR-MDS) von Hochrisiko-MDS. Solche mit geringerem Risiko manifestieren sich am häufigsten bei symptomatischer Anämie werden nach Giagounidis gemäß dem International Prognostic Scoring System (IPSS) 2 als mit geringem oder mittlerem Risiko 1 oder gemäß dem überarbeiteten IPSS (IPSS-R) als mit sehr geringem, niedrigem oder mittlerem Risiko definiert. Diese Differenzierung ist für Giagounidis wichtig für die Wahl der Therapie und bei den NR-MDS ist ein Hauptziel die Erhaltung der Selbständigkeit und Verbesserung der Lebensqualität sowie die Behandlung von Zytopenie und Anämie.

Risiken der Transfusion

Kernproblem ist für  Giagounidis die chronische Anämie, die bei bei älteren Menschen mit mehreren Komplikationen verbunden ist, einschließlich kardiovaskulärer Komplikationen, erhöhtem Risiko für Stürze und Knochenbrüche sowie einem kürzeren Überleben. Ein hoher Anteil von Patienten mit NR-MDS wird schließlich von Erythrozyten-Transfusionen abhängig. Dies ist mit einer verminderten Lebensqualität und einem verminderten Gesamtüberleben verbunden. Es gibt laut Giagounidis verschiedene Therapieoptionen beim NR-MDS: Möglich ist eine Substitution der Erythropoese (BSC, Transfusionen +/- Eisenchelation), bei isoliertem del(5q) Lenalidomid und bei nicht isoliertem del(5q) Stimulieren oder Aktivieren der Erythropoese. Die Substitution schafft Probleme wie akute (z.B. Infektionen, Antikörperbildung, Hämolyse, TRALI) und chronische Transfusionsrisiken (Eisenüberladung, Hämolyse, GvH-Reaktion, Thrombozytopenie) sowie Einschränkungen der Lebensqualität.

Luspatercept als Ausweg

Auch die ESA-Therapie hat für Giagounidis Nachteile wie beispielsweise eine schlechte Ansprechwahrscheinlichkeit bei Patienten mit hoher Transfusionslast oder hohem sEPO. Die mediane Ansprechdauer liegt bei 2 Jahren und besonders Patienten mit Ringsideroblasten zeigen nur ein kurzes Ansprechen. Nach ESA-Versagen sind die Patienten auf EK-Transfusionen angewiesen. Diese Abhängigkeit ist mit einem reduzierten Gesamtüberleben verbunden. Hier kommt nun Luspatercept ins Spiel: Es handelt sich um ein rekombinantes Fusionsprotein, das mehrere über exprimierte, endogene Liganden der TGF-β-Superfamilie bindet. Damit wird die Smad 2 / 3-Signalübertragung verringert und es wird der hemmende Effekt der über exprimierten Liganden auf die Erythrozyten-Differenzierung unterbunden. Luspatercept fördert sodann auch die Reifung der Erythrozyten durch Differenzierung von erythroiden Vorläufern im Spätstadium. Luspatercept reduzierte die Schwere der Anämie bei Patienten NR-MDS und Ringsideroblasten, die regelmäßig Erythrozyten-Transfusionen erhalten hatten und deren Krankheit auf ESA nicht ansprach oder höchstwahrscheinlich nicht angesprochen hätten oder die ESA aufgrund von Nebenwirkungen absetzen mussten. Belegt wird dies mit der Studie MEDALIST (1).

MEDALIST Ergebnisse

Die randomisierte, Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie umfasste bei 229 erwachsene anämischen Patienten mit NR-MDS (sehr geringes, geringes oder intermediäres Risikogemäss IPSS-R. Einschlusskriterien waren RBC-Transfusionen sowie Eisen-Überladung in den EC-Vorläuferzellen (Ring-Sideroblasten). Alle Patienten hatten nicht auf eine medikamentöse Vorbehandlung gegen die Anämie angesprochen oder kamen nicht dafür in Frage und benötigten darum regelmäßige Bluttransfusionen. In der Startdosierung  wurde Luspatercept (n=153, Plazebo n=76) subkutan während 24 Wochen alle drei Wochen mit 1.0mg/kg verabreicht (Titration bis 1.75mg/kg erlaubt). In der anschliessenden Extensionsphase wurde Luspatercept (n=100, Plazebo n=26) in derselben Dosis weiterhin alle drei Wochen verabreicht. Die Studie läuft weiterhin.

Laut Giagounidis erreichten 38% der Patienten mit Luspatercept den primären Studienendpunkt und benötigten für mindestens acht Wochen keine EC-Transfusionen (Plazebo 13%; p < 0,0001). Die mediane Dauer für die längste transfusionsunabhängige Periode lag für Patienten mit Luspatercept bei 30,6 Wochen (Plazebo 13,6 Wochen). 28% der Patienten mit Luspatercept erreichten den sekundären Studienendpunkt und benötigten 12 Wochen lang keine Transfusionen (Placebo 8%). Die kumulative Dauer für eine transfusionsunabhängige Periode über 8 Wochen liegt für alle Responder median bei 79,9 Wochen (Plazebo 21 Wochen). Weitere Endpunktresultate sind in der folgenden Abbildung gemäss Publikation im NEJM (1) dargestellt:

 

Bei den Nebenwirkungen sind unter Luspatercept die Fatigue sowie Muskelschmerzen zu nennen. Allerdings war es schwierig zu ermitteln, ob diese Nebenwirkungen auf das Medikament oder auf die Anämie zurückzuführen waren. Insgesamt kommt Giagounidis zum Schluss, dass Luspatercept mit seinem innovativen Therapiemechanismus und seinem einfachen und steigerungsfähigen Dosierungsschema eine neue Therapieoption beim NR-MDS darstellt. Das Nebenwirkungsprofil ist für Giagounidis akzeptabel und die Ansprechraten sind erheblich und langanhaltend. Ein wiederholtes ansprechen ist möglich, aber abhängig von der Transfusionspflicht und dem EPO-Spiegel.

Quelle:

  1. Pierre Fenaux, Uwe Platzbecker, Ghulam J. Mufti, Guillermo Garcia-Manero, et al. Luspatercept in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes. January 9, 2020 N Engl J Med 2020; 382:140-151 DOI: 10.1056/NEJMoa1908892

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Multiples Myelom: neue Horizonte in der Therapie?

Laut Hermann Einsele zeigen aktuelle Studien zur Erstlinientherapie des Multiplen Myeloms (MM) bei Patienten, die nicht für eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation geeignet waren, dass das progressionsfreie Überleben (PFS) in der MAIA-Studie bei 36,4 Monaten und in der Studie ALCYONE bei 40 Monaten liegt. Der Krankheitsverlauf geht heute bei neu diagnostiziertem MM (NDMM) nach einer Frontline-Therapie über 7-10 Jahre bis zum Rezidiv. Nach 3-5 Jahren und 1.-3. Linienbehandlungen bei mehreren Rezidiven kann es dann zum refraktären Rezidiv (triple/penta-refraktär) kommen. Das Gesamtüberleben (OS) nimmt ab und liegt bei nicht triple-refraktärem MM bei 11,2 Monaten (triple/quadrupel-refraktär 9,2 Mt. & penta refraktär 5,2 Mt). Es besteht somit gemäss Einsele ein hoher Therapiebedarf bei Patienten, die nicht auf die Behandlung mit einem CD38-Antikörper ansprechen.

BCMA als Target

Als neues Zielantigen hat sich dabei das B-Cell Maturation Antigen (BCMA) herausgestellt. Es wird spezifisch auf Plasma- und Myelomzellen exprimiert und hat seine Funktion bei der Reifung und Differenzierung von B-Zellen. Im MM fördert BCMA Zellwachstum und Chemoresistenz sowie die Immunsuppression im Mikromilieu des Knochenmarkes. Die Expression von BCMA ist auf Myelomzellen höher als auf benignen Plasmazellen. Im Verlauf der Erkrankung nimmt die BCMA-Expression zu. Für Einsele gibt es mehrere Angriffsoptionen auf BCMA: 1. Immunkonjugate, 2. sogenannte Conventional Bispecific T-cell Engager/BITE und Chimäre Antigen Rezeptor T-Zellen (CAR-T-Zellen).

In der Studie DREAMM-1 zeigte das Immunkonjugat Belantamab mafodotin bei mit Daratumumab (Dara) vorbehandelten Patienten eine ORR von knapp 34% (IMiD + PI refraktär: ORR 56,3%; IMiD + PI refraktär, vorgängig Dara: ORR 38,5%). Mit BiTE wird versucht, das Problem von wenigen anti-tumor reaktiven T-Zellen sowie deren oft vorherrschende Dysfunktionalität/Anergie zu umgehen. In der AMG 420 Studie lag die Responslänge bei 5,6-10,4 Monaten. Verschiedene dauerten gar länger als ein Jahr. Doch AMG 420 hat eine kurze Halbwertszeit (1-4 Std., was eine kontinuierliche Infusion (CI) zu einem notwendigen therapeutischen Ansatz macht, um angemessene Wirkstoffspiegel zu erreichen. Die Weiterentwicklung für eine CI wurde daher gestoppt. Mit AMG 701 bietet sich eine Alternative an (HWZ 7 Tage), die nur einmal wöchentlich infundiert werden muss.

Langanhaltende Response - aber

Mit CC-93268, einem weiteren 2+1 BiTE gibt es eine weitere Alternative, die nach der ersten Infusion wöchentlich und dann zweiwöchentlich verabreicht wird. Behandelt wurden 30 Patienten mit RRMM nach drei vorangegangenen Behandlungen und progressiver Erkrankung innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Therapie. Die ORR lag bei der maximalen Dosis bei 88,9% (sCR/CR 44,4%; VGPR 33,3%, PR 11,1%). Es verstarben fünf Patienten, einer davon an einem Cytokin-Release-Syndrom (CRS). Weiter Nebenwirkungen waren Neutropenie (≥Grad 3 43,3%) und Anämie (≥Grad 3 36,7%). Teclistamab ist ein humanisierter, IgG-4 bispezifischer DuoBody® Antikörper, der bei Patienten mit im Median 6 vorangegangenen Therapien eingesetzt wurde. 86% waren therapierefraktär auf die letzte Behandlung (Carfilzomib 62%, Pomalidomid 72%, Anti-CD38 87%). Diese Behandlung verursachte bei ≥Grad 3 Nebenwirkungen weder ein CRS (bei 56% mildere Verläufe), noch eine Pyrexie (31% mit milderer Ausprägung). Rund 20% hatten mildere Symptome von Husten, Diarrhoe, Kopf- und Rückenschmerzen sowie Fatigue. Bei der höheren Dosis (270microg/kg)  lag die ORR bei 67% (n=8, CR=3, VGPR=3, PR=2), bei einer mittleren Dosierung (38-180microg/kg) bei 30% (n=13, CR=3, sCR=2). Für die Dosis von 720microg/kg liegen noch keine Ergebnisse vor. Insgesamt 16 von 21 Patienten haben eine anhaltende Response. Diese bispezifischen Antikörper können somit laut Einsele als Einzeltherapie bei einigen Patienten anhaltende Remissionen erzielen. Doch: Selten kann es zu einem Immunescape kommen (z.B. BCMA geht verloren). Extramedulläre Relapse können aufgrund einer nicht genügenden Substanz oder Zellpenetration auftreten. Die Tumor-Mikroumgebung kann ebenfalls hemmend auf den Therapieerfolg wirken.

CAR-T gegen BCMA

Hier kommt die CAR-T-Zell Therapie ins Spiel und es bietet sich wiederum BCMA als Ziel an. Weltweit laufen derzeit 154 Studien mit BCMA CAR-T-Zellen und nur 7 Studien ohne BCMA CAR-T-Zellen. Ein Konstrukt ist Idecabtagen-Vicleucel (Ide-cel), ein chimärer Antigenrezeptor (CAR) der 2. Generation. Im Rahmen der KarMMa Einzelarm-Studie wurde Ide-cel 128 Patienten infundiert (triple-refraktär 84%, penta-refraktär 26%, median 6 Jahre seit NDMM). Die ORR lag bei 73% und das CRR bei 33%. Die mediane Dauer bis zum Ansprechen dauerte 1 Monat und bis zum CR 2,8 Monate. Das mediane OS liegt bei 19,4 Monaten. Am höchsten war die Wirksamkeit bei der maximalen Dosierung von 450 x 106 CAR+ T Zellen mit einem ORR von 82% (39% CR).  

Bei 23 Patienten wurde eine Neurotoxizität beobachtet (Grad 3 4). Zytopenien sowie Infektionen waren häufig und dosisunabhängig. Ein CRS Grad 3 trat nur bei 5 von 128 Patienten auf (Grad 4 1, Grad 5 1). Diese traten innerhalb von 12 Tagen auf und dauerten zwischen 2 und 63 Tagen, median 5-7 Tage. Tocilizumab wurde bei 67 Patienten eingesetzt. Fünf Patienten verstarben innerhalb von 8 Wochen nach der Ide-cel Infusion (2 mit MM Progression, 3 mit AE’s wie CRS, Aspergillus Pneumonie, GI-Blutung). Später verstarb noch ein Patient an einer CMV-Pneumonie (keine MM-Progression).

Die Studie zeigt für Einsele, dass Ide-cel ein häufiges, starkes und anhaltendes Ansprechen bei stark vorbehandelten Patienten mit hoch refraktärem RRMM bewirkt. Die Ergebnisse sprechen für ein günstiges Nutzen-Risiko Profil im Bereich der Zieldosis von 150-450 x 106 CAR+ T Zellen. Damit bietet Ide-cel eine attraktive Option für die Behandlung von RRMM-Patienten, die vorgängig bereits drei verschiedenen Klassen von Wirkstoffen ausgesetzt waren (IMiDs, Pis & anti-CD38 Antikörper).  

LEGEND-2, CARTITUDE-1, EVOLVE

Weitere Studien waren die LEGEND-2 mit LCAR-B38M CAR-T Zellen, wo das ORR mit 88% angegeben wurde (CR 74%, bei diesen Patienten PFS > 2 Jahre, OS noch nicht erreicht). Die Phase 1b/2 CARTITUDE-1 Studie erzielte mit 29 Patienten (davon 25 triple-refraktär) eine ORR von 100% (sCR 86%) und ein 9 Monate PFS von 86%. Neutropenien ≥ Grad 3 traten bei allen Patienten auf (Thrombozytopenie 20 und Anämie 14), ≥ Grad 3 CRS bei 2 Patienten und ≥ Grad 3 Neurotoxizität bei 1 Patient. Bei den Anti-BCMA CAR-T-Zell Therapien gibt es Resistenzmechanismen, die bei den CAR-T oder bei den Myelomzellen liegen können. Auch die Tumor Mikroumgebung kann eine Rolle spielen.

Orvacabtagene-autoleucel (Orva-cel) ist eine neuartige CAR-T-Zelltherapie mit einem optimierten Herstellungsprozess, der einen zentralen Gedächtnisphänotyp anreichert und zu einer beständigeren und hoffentlich effektiveren Behandlung in diesem Umfeld führen könnte. Die Phase 1/2 EVOLVE Studie (n=62) zeigte eine ORR von 92% mit einer ≥ VGPR von 68%. Es handelte sich um Patienten mit ebenfalls zahlreichen Vorbehandlungen (3-18) und in 94% um triple-refraktäre Patienten (penta-refraktär 48%). Fast alle (94%) hatten zuvor eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation und 63% hatten eine überbrückende Chemotherapie.

Die häufigsten behandlungsbedingten hämatologischen Nebenwirkungen waren Neutropenie (90%), Thrombozytopenie (52%) und Anämie (50%). Alle Fälle von Neutropenie waren Grad 3 oder höher und Infektionen 3. Grades oder höher traten bei 13% der Patienten auf. 89% der Patienten entwickelten ein CRS (nur zwei ≥ Grad 3). Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des CRS betrug 2 Tage (1 - 4) und bis zur Auflösung 4 Tage (1 - 10). 13% der Patienten hatten irgendeine Form von Neurotoxizität (nur zwei ≥ Grad 3). Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Neurotoxizität betrug 4 Tage (Bereich 1-6) und bis zur Auflösung 4 Tage (Bereich 1-10).

Die Zukunft der CAR-T-Zell Therapie

Was kann getan werden, wenn das Target Antigen BCMA verloren geht? Mit CARAMBA läuft laut Einsele derzeit eine klinische Studie der Phase I/IIa an den klinischen Zentren von Würzburg, Mailand, Lille und Pamplona. Sie soll die Durchführbarkeit, Sicherheit und Antitumoraktivität von autologen SLAMF7 CAR-T-Zellen beim Multiplen Myelom evaluieren. SLAMF7 steht für Signaling Lymphocyte Activation Molecule Family Member 7. Die CAR-T-Zellen werden mittels virusfreiem Gentransfer unter Zuhilfenahme des Sleeping Beauty Transposon Systems erzeugt. Derzeit läuft die Rekrutierung, geplant bis März 2024.

Künftig wäre die CAR-T-Zell Therapie auch wünschbar für nicht transplantationsfähige Patienten oder bei frühem Relaps nach ASCT sowie für viele weitere Optionen. Schliesslich soll die Behandlung mit den bispezifischen Antikörpern und den Immuntoxinen verglichen werden.

Quellen:

ALCYONE: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1714678

MAIA: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1817249

KarMMa: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.8525

LEGEND-2: https://www.clinicaloptions.com/oncology/conference-coverage/hematology-2019/myeloma/capsule-summary-slidesets/579

CARTITUDE-1: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.8505

EVOLVE: https://multiplemyelomahub.com/trials/evolve

CARAMBA (Clinicaltrials.gov: NCT044993399): https://www.myelom.org/studien/laufende-studien/car-t-zell-studien/caramba-1.html