Mikro-RNA zur Prognosebestimmung bei Mesotheliom-Erkrankungen*

Beim seltenen, aber gefährlichen Rippenfellkrebs könnten Mikro-RNAs als Entscheidungshilfe für die Auswahl der optimalen Behandlungsstrategien dienen. Das zeigt eine Studie aus Zürich, die auf dem Lungenkrebs-Weltkongress in Wien präsentiert wurde.

Wien/Zürich, 4. Dezember 2016 – Es handelt sich um eine seltene, aber sehr gefährliche Lungenkrebserkrankung: das Mesotheliom („Rippenfellkrebs“), das in der Schicht entsteht, welche die Lunge umhüllt. Es gibt aber eine Gruppe von Betroffenen, welche deutlich länger als Andere überleben. Um die jeweils optimalen Behandlungsstrategien auszuwählen, benötigt die Medizin Prognosemarker, an denen sie sich dabei orientieren kann. Beim Lungenkrebs-Weltkongress in Wien (IASLC 17th World Conference on Lung Cancer; 4. bis 7. Dezember) stellten jetzt schweizer und australische Wissenschaftler eine Studie vor, der zufolge Mikro-RNAs, kleine Schnipsel genetischen Materials, als Entscheidungshilfen dienen können. 

Dr. Michaela B. Kirschner, von der Abteilung für Thoraxchirurgie der Universitätsklinik Zürich und ihre Kollegen vom Asbestos Diseases Research Institute in Sydney, haben bereits im Jahr 2015 mit einem „miR-Score“ einen solchen Prognosemarker für Mesotheliom-Erkrankungen vorgestellt. Die Untersuchung besteht darin, in Gewebeproben bestimmte kleine RNA-„Schnipsel“ – eben Mikro-RNA-Moleküle – nachzuweisen. Beim „miR-Score“ konzentrierte man sich auf sechs solcher Mikro-RNAs (miR-21-5p, -23a-3p, -30e-5p, -221-3p, -222-3p, und -31-5p). 

Mikro-RNAs bestehen jeweils aus etwa 20 Basenbestandteilen. Sie stellen einen wichtigen Regulationsmechanismus für die Aktivität von Genen dar, speziell für das Abschalten von Genen. In der ersten wissenschaftlichen Arbeit dazu zeigten Dr. Kirschner und ihre Co-Autoren, dass mit dieser Methode (angewendet auf Gewebeproben, die während der Operation entnommen wurden) jene Patienten, welche nach einer Operation länger als 20 Monate lang überleben, mit einer Genauigkeit von bis zu um die 90 Prozent identifiziert werden können. 
 
In der jetzt beim Lungenkrebs-Weltkongress präsentierten Studie, untersuchten und analysierten die Forscher den „miR-Score“ bei Rippenfellkrebs-Patienten sowohl vor als auch nach einer Chemotherapie (Induktionstherapie) in Gewebeproben, die entweder zur Diagnose oder als Teil einer Tumoroperation (bestehend aus radikaler Entfernung von Pleura (Rippen- und Lungenfell), Lungenflügel, Perikardium (Herzbeutel) und Zwerchfellteilen) entnommen werden. Die radikale Tumoroperation kann die Überlebensrate erhöhen und die dem chirurgischen Eingriff vorangegangene Induktions-Chemotherapie soll die Tumorlast schon vor der Operation möglichst verkleinern. 

Durch Untersuchung der Mikro-RNAs von 34 Gewebeproben aus den diagnostischen Untersuchungen (noch vor der Chemotherapie) und von 34 Gewebeproben aus den Operationen – somit nach der Induktions-Chemotherapie – sollte der Wert des „miR-Score“ unter diesen Bedingungen bestimmt werden. Eine Chemotherapie soll ja das Tumorgewebe möglichst schwer schädigen bzw. zum Absterben bringen. Die Frage war somit, ob die Mikro-RNAs aus der Untersuchung, der für die Diagnose verwendeten Gewebeproben, für die Prognose des zu erwartenden Krankheitsverlaufes auch für die Zeit nach der Chemotherapie (und nach der Operation) aussagekräftig blieben. 

Bei der Analyse stellte sich heraus, dass die Chemotherapie zwar einige der im „miR-Score“ enthaltenen Mikro-RNAs veränderte, jedoch zwei davon (miR-30e und miR-221) quasi resistent waren. „Ihr Nachweis in der diagnostischen Gewebeprobe kann demnach mit hoher Wahrscheinlichkeit als Hilfsmittels für die Abschätzung der Prognose der Patienten dienen. Jetzt weiten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler ihre Untersuchungen mit mehr Gewebeproben aus“, berichtet Dr. Kirschner. Außerdem soll der Einfluss der Verwendung verschiedener Krebsmedikamente (Cisplatin, Pemetrexed, Gemcitabine) auf die Mikro-RNAs bestimmt werden, da die verschiedenen Chemotherapeutika unterschiedliche Effekte auf die bösartigen Zellen haben. 

In Europa treten pro Jahr je nach Landesstatistik zwischen 15 und 20 Mesotheliom-Erkrankungen pro Million Einwohner auf. Es ist im Vergleich zur häufigsten Lungenkarzinom-Form (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) selten, aufgrund seiner Aggressivität jedoch eine der Lungenerkrankungen mit der schlechtesten Prognose. Klar belegt ist eine Asbestfaser-Belastung als ursächlicher Faktor in den meisten Fällen des Auftretens von Rippenfellkrebs.

Quelle: IASLC-WCLC Abstract Michaela B. Kirschner et al. Refinement of the Prognostic miR-Score for Use in Diagnostic Specimens from Chemo-Naive Malignant Pleural Mesothelioma Patients. 

 * Medienmitteilung B&K - Bettschart&Kofler Kommunikationsberatung

 

Abstract: 

OA22.06 - Refinement of the Prognostic miR-Score for Use in Diagnostic Specimens from Chemo-Naïve Malignant Pleural Mesothelioma Patients  (ID 5045)

M.B. Kirschner, B. Vrugt, M. Friess, M. Meerang, P. Wild, N. Van Zandwijk, G. Reid, W. Weder, I. Opitz

Background: 
A 6-microRNA signature (miR-Score, Kirschner et al 2015) was previously demonstrated to show high prognostic accuracy in a series of surgical specimens (with and without induction chemotherapy). In the present study we investigated these microRNAs in an independent cohort of MPM patients all treated with induction chemotherapy followed by extrapleural pneumonectomy (EPP). The main focus of the study was to evaluate the possible effects of induction chemotherapy on microRNA expression and to refine and validate the miR-Score for use in chemo-naïve diagnostic specimens.

Methods: 
We identified a cohort of 120 MPM patients who received chemotherapy followed by EPP between 1999 and 2014 at University Hospital Zurich. At present microRNA analysis (RT-qPCR) has been carried out in 34 pairs of chemo-naïve (diagnostic biopsy) and chemo-treated (EPP) specimens. Paired-samples t-test was employed to determine differences in microRNA expression pre- and post-chemotherapy. Accuracy of the miR-Score in predicting a good prognosis (>20 months survival post-surgery) was evaluated by ROC curve analysis. In addition, binary logistic regression modelling was used to build a refined miR-Score.

Results: 
Applying the miR-Score to chemo-naïve diagnostic specimens revealed an area under the ROC curve (AUC) of 0.65 (95% CI: 0.46-0.84), and the same analysis on the EPP specimens gave an AUC of 0.57 (95% CI: 0.37-0.77). Therefore, the accuracy of the miR-Score was lower than observed in the previous study. However, pairwise comparison of microRNA expression before and after chemotherapy showed that although not reaching statistical significance, the levels of several microRNAs were lower following induction chemotherapy. We next employed binary logistic regression modelling on microRNA levels in chemo-naïve tissue to determine whether a refined microRNA signature less susceptible to chemotherapy-induced changes could be created. A refined miR-Score consisting of miR-221 and miR-30e, the two microRNAs least affected by chemotherapy, achieved AUCs of 0.77 (95% CI: 0.61-0.94) and 0.80 (95% CI: 0.64-0.96) in diagnostic and EPP specimens, respectively. When applied to samples from the previous study, the refined score resulted in an AUC of 0.72 (95% CI: 0.54-0.90).

Conclusion: 
This validation and refinement study has shown that the expression of several miR-Score microRNAs appears to be affected by standard chemotherapy. A refined miR-Score was generated which is less susceptible to the effect of chemotherapy and may have prognostic value when applied to diagnostic specimens. Further validation in additional paired samples and investigation of the effect of cisplatin, pemetrexed and gemcitabine on microRNA expression are ongoing.