Wirkstoffe I

Ibandronat/Ibandronsäure

Bondronat®, Bonviva® und andere.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten gemäss Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®:

Behandlung von Patientinnen mit Knochenmetastasen bei Mammakarzinom.

Behandlung von tumorinduzierter Hypercalcämie (mit oder ohne Metastasen).

Behandlung von Patientinnen mit Knochenmetastasen bei Mammakarzinom und mit schwerer Niereninsuffizienz.

 

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Ibritumomab Tiuxetan

Zevalin®; According to the NCI ibritumomab tiuxetan is an immunoconjugate of the monoclonal antibody ibritumomab conjugated with the linker-chelator tiuxetan, a high affinity, conformationally restricted chelation site for radioisotopes. When bound to indium In 111 or yttrium Y 90, ibritumomab tiuxetan, targeting the CD20 antigen on B cell surfaces, specifically delivers a potentially cytotoxic dose of radiation to B lymphocytes. Ibritumomab is a murine IgG1 kappa monoclonal antibody directed against the CD20 antigen, which is found on the surface of normal and malignant B lymphocytes.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten gemäss Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®:

Zevalin ist indiziert als Konsolidierungstherapie nach Remissionsinduktion bei vormals unbehandelten Patienten mit follikulärem Lymphom Stadium III oder IV. Der therapeutische Nutzen nach einer Behandlung mit Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie ist noch nicht ausreichend ermittelt.
Zevalin ist indiziert für die Behandlung von rezidivierendem oder refraktärem indolenten, follikulären, oder transformierten B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom, inklusive auf Rituximab refraktäre follikuläre Non-Hodgkin-Lymphome.
Die Bestimmung der Wirksamkeit der Behandlung mit Zevalin in der rezidivierenden oder refraktären Patientengruppe basiert auf der Gesamtansprechrate. Die Auswirkungen auf das Überleben sind nicht bekannt.

 

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Monoclonal Antibodies

Ibrutinib - IMBRUVICA®
Ibrutinib - IMBRUVICA®  ist ein oral bioverfügbarer niedermolekularer Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) mit einer potentiell antineoplastischen Aktivität. Bei oraler Verabreichung bindet Ibrutinib an die BTK  und hemmt ihre Aktivität irreversibel, wodurch sowohl die B-Zell-Aktivierung als auch die B-Zell-vermittelte Signalisierung verhindert wird. Dies führt zu einer Hemmung des Wachstums von malignen B-Zellen, die BTK überexprimieren.
BTK, ein Mitglied der src-bezogenen BTK/Tec-Familie von zytoplasmatischen Tyrosinkinasen ist für die B-Zell-Rezeptor-Signalisierung erforderlich und spielt eine Schlüsselrolle bei der B-Zell-Reifung. BTK ist in einer Anzahl von B-Zell-Malignitäten überexprimiert. Die Expression von BTK in Tumorzellen ist auch mit einer erhöhten Proliferation und dem Überleben assoziiert.

 

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten gemäss Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®:

Mantelzelllymphom (MCL)

  • Behandlung von erwachsenen Patienten mit Mantelzelllymphom, charakterisiert durch Translokation t(11;14) und/oder Expression von Cyclin D1, in denen kein partielles Ansprechen erreicht wurde mit vorheriger Therapie oder die eine Progression nach der vorherigen Therapie gezeigt haben.

Chronisch lymphatische Leukämie (CLL)

  • Behandlung erwachsener Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten mit einer 17p‑Deletion oder einer TP53‑Mutation.

Morbus Waldenström (MW)

  • Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Waldenström, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten, welche für eine Chemo-Immuntherapie nicht in Frage kommen.

 

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Bruton's Tyrosine Kinase

Idarubicin

Zavedos®/- Lyophilisat/ - Solution/Idarubicin Cancernova® ; According to the NCI idarubicin is a semisynthetic 4-demethoxy analogue of the antineoplastic anthracycline antibiotic daunorubicin. Idarubicin intercalates into DNA and interferes with the activity of topoisomerase II, thereby inhibiting DNA replication, RNA transcription and protein synthesis. Due to its high lipophilicity, idarubicin penetrates cell membranes more efficiently than other anthracycline antibiotic compounds.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten gemäss Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®:

Akute myeloische Leukämie in Kombination mit anderen Zytostatika.
Akute lymphatische Leukämie als Reserve-Arzneimittel in Kombination mit anderen Zytostatika.

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Anthrazykline

Idasanutlin

According to the NCI website idasanutlin is an orally available, small molecule, antagonist of MDM2 (mouse double minute 2; Mdm2 p53 binding protein homolog), with potential antineoplastic activity. Idasanutlin binds to MDM2 blocking the interaction between the MDM2 protein and the transcriptional activation domain of the tumor suppressor protein p53. By preventing the MDM2-p53 interaction, p53 is not enzymatically degraded and the transcriptional activity of p53 is restored. This may lead to p53-mediated induction of tumor cell apoptosis. MDM2, a zinc finger nuclear phosphoprotein and negative regulator of the p53 pathway, is often overexpressed in cancer cells and has been implicated in cancer cell proliferation and survival.

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Idelalisib - Zydelig®

Idelalisib - Zydelig® ist ein oral bioverfügbarer, niedermolekularer Inhibitor der Delta-Isoform der 110 kDa katalytischen Untereinheit der Klasse-I-Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) mit potentiell immunmodulierenden und antineoplastischen Aktivitäten. Idelalisib hemmt die Produktion des zweiten Messengers Phosphatidylinositol-3,4,5-Triphosphat (PIP3), was die Aktivierung des PI3K Signalweges und die Proliferation, Motilität und das Überleben von Tumorzellen verhindert. Im Gegensatz zu anderen Isoformen von PI3K, wird PI3K-Delta in erster Linie in hämatopoetischen Zelllinien exprimiert. Die gezielte Hemmung von PI3K-delta wurde dazu entwickelt, die PI3K Signalisierung in normalen, nicht-neoplastischen Zellen zu bewahren. 

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten gemäss Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®:

In Kombination mit Rituximab zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer B‑Zell Leukämie (B‑CLL) und Komorbidität:

  • die mindestens eine Vortherapie erhalten haben, oder
  • bei Hochrisiko-CLL‑Patienten (17p‑Deletion, TP53‑Mutation), die für eine Chemoimmuntherapie ungeeignet sind.

Als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem follikulärem Lymphom (FL), die zwei vorausgegangene Therapielinien erhalten haben.

 

Merkblatt für Patientinnen und Patienten in Bearbeitung

 

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Ifosfamide

Holoxan®; According to the NCI ifosfamide A synthetic analogue of the nitrogen mustard cyclophosphamide with antineoplastic activity. Ifosfamide alkylates and forms DNA crosslinks, thereby preventing DNA strand separation and DNA replication. This agent is a prodrug that must be activated through hydroxylation by hepatic microsomal enzymes.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten gemäss Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®:

Inoperable maligne ifosfamidempfindliche Tumoren wie z.B. Bronchialkarzinome, Ovarialkarzinome, Hodentumore, Weichteilsarkome, Mammakarzinome, Pankreaskarzinome, Nierenzellkarzinome, Endometriumkarzinome, maligne Lymphome.

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Alkylating Agents

Imatinib - Glivec®/Imatinib Parsenn®

Imatinib - Glivec®/Imatinib Parsenn® ist das Mesylat Salz von Imatinib, ein Tyrosinkinase-Inhibitor mit antineoplastischer Aktivität. Imatinib bindet an eine intrazelluläre Tasche, die innerhalb der Tyrosinkinasen (TK) angeordnet ist. Dadurch werden die ATP Bindung und die Phosphorylierung sowie die anschließende Aktivierung von Wachstumsrezeptoren und deren nachgeschalteten Signaltransduktionswege verhindert. Dieses Mittel hemmt die durch das BCR-ABL-Onkogen codierte TK sowie die durch die c-kit und Plättchenwachstumsfaktor-Rezeptor (PDGFR) Onkogene kodierten Rezeptor TKs. Die Hemmung der BCR-ABL-TK führt zu einer verringerten Proliferation und verstärkte Apoptose in malignen Zellen von Philadelphia-positiven (Ph +) hämatologischen Malignitäten wie CML und ALL; Auswirkungen auf die c-kit TK-Aktivität hemmen die Mastzellen und die Zellproliferation in Krankheiten, die  c-kit überexprimieren, wie beispielsweise bei der Mastozytose und den gastrointestinalen Stromatumoren (GIST).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten gemäss Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®:

  • Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ph+ chronisch-myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase, in der akzelerierten Phase sowie in der Blastenkrise.
  • Behandlung von Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) in Kombination mit Standardchemotherapie.
  • Behandlung von erwachsenen Patienten mit Hypereosinophilensyndrom (HES), atypischen myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD) oder aggressiver systemischer Mastozytose (SM) einhergehend mit Eosinophilie und einer platelet-derived growth factor (PDGF)-Rezeptor-alpha oder –beta Mutation oder einem FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionsprotein.
  • Behandlung unresezierbarer und/oder metastasierter maligner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) bei Erwachsenen.
  • Adjuvante Behandlung Erwachsener mit relevantem Risiko eines Rezidivs nach Resektion KIT-(CD117)-postitiver GIST: Patienten mit einem niedrigen Rezidivrisiko sollen keine adjuvante Behandlung erhalten.
  • Behandlung von Erwachsenen mit unresezierbarem, rezidivierendem oder metastasiertem Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).

 

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More Information for patients:

Bcr-Abl and the Receptor Tyrosine Kinase signaling Pathway
Receptor tyrosine kinases (RTK)s are very important signaling pathway, which not only include growth factor receptors such as EGFR(HER)VEGFRPDGFRFGGFRIGF-1R, Mast/stem cell growth factor receptor (c-Met) and HER2, but also other gene products which are expressed by the oncogenes such as SRC, Bcr, c-Met and Abl as well.
Read more at selleckbio about Receptor Tyrosine Kinase Signaling Pathway and Bcr-Abl

Introduction to Small Molecule Tyrosine Kinase Inhibitors presented by OncoLink
 
Iniparib

According to the NCI website Iniparib is a small-molecule prodrug inhibitor of the nuclear enzyme poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) with potential chemosensitizing, radiosensitizing and antineoplastic activities. In vivo, iniparib (PARP-1 inhibitor BSI-201) is converted to the active drug, which selectively binds to PARP-1 and inhibits PARP-1- mediated DNA repair. Consequently, this agent may enhance the cytotoxicity of DNA-damaging agents and reverse tumor cell resistance to chemotherapy and radiation therapy. In addition, iniparib may exhibit direct antineoplastic activity against cancers defective in DNA repair. PARP-1 catalyzes post-translational ADP-ribosylation of nuclear proteins and is activated by single-strand DNA (ssDNA) breaks.

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The role of PARP in regulating the cellular processes 

According to the website of SELLECKBIO PARP, one of the most abundant proteins in the nucleus, has the principal role in regulating the cellular processes that are most relevant in terms of pathophysiology and experimental therapy. PARP1 which is a 116-kDa protein consists of three main domains is the most important member of the PARP family and can be a DNA-damage sensor and signalling molecule because the ZINC FINGERS of PARP recognize singleand double-stranded DNA breaks. PARP can be cleaved into inactive fragments by caspases or matrix metalloproteinases (MMPs). The phosphorylation of PARP by protein kinase-C (PKC), through the inhibition of its DNA binding, also suppresses PARP activity. PARP, through physical interactions and/or catalytic actions, promotes activator protein-1 (AP1) and nuclear factor-κB (NF-κB)-dependent signal-transduction processes and can suppress the activation of the cytoprotective AKT pathway; therefore, the inhibition of PARP can suppress AP1 and NF-κB activation and induce AKT phosphorylation.

Read more at Selleckbio

Inotuzumab ozogamicin

According to the NCI website inotuzumab ozogamicin is a CD22-targeted cytotoxic immunoconjugate composed of a humanized IgG4 anti-CD22 antibody covalently linked to N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethyl hydrazide (CalichDMH) with potential antineoplastic activity. Inotuzumab ozogamicin is rapidly internalized upon binding of the antibody moiety to B cell-specific CD22 receptors, delivering the conjugated CalichDMH intracellularly; the CalichDMH moiety binds to the minor groove of DNA in a sequence-specific manner, resulting in double-strand DNA breaks and apoptosis.

 

Interferon Alfa

According to the NCI website Interferon Alfa-2b (Intron A®, Roferon®-A) is a drug used to treat some infections caused by viruses and several types of cancer. These include hairy cell leukemia, melanoma, and follicular lymphoma. It is a form of interferon alfa (a substance normally made by cells of the immune system) that is made in the laboratory. It is a type of biological response modifier. Also called IFN alpha-2B, Intron A, and recombinant interferon alfa-2b.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten gemäss Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® (z.B. Roferon®):

Haarzellen-Leukämie.

Kutanes T-Zell-Lymphom (Mycosis fungoides und Sézary-Syndrom).

Chronisch-myeloische Leukämie im chronischen Stadium.

Kaposi-Sarkom bei AIDS-Patienten.

Adjuvante Therapie des operativ entfernten malignen Melanoms Stadium II nach AJCC (Dicke des Tumors nach Breslow >1,5 mm; keine Lymphknoten- oder Fernmetastasen).

Nierenzellkarzinom im fortgeschrittenen Stadium in Kombination mit Vinblastin.

Erstlinientherapie von nephrektomierten Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasierendem Nierenzellkarzinom in Kombination mit Bevacizumab.

Chronische Hepatitis C

Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis C bei erwachsenen Patienten, bei denen HCV-Antikörper, HCV-RNA und erhöhte Serumspiegel der Aminotransferase (ALT) ohne Leberdekompensation vorliegen.

Die Wirksamkeit von Interferon alfa-2a bei der Behandlung von Rückfall-Patienten mit chronischer Hepatits C wird durch die Kombination mit Ribavirin erhöht.

Für die Kombinationsbehandlung ist die Arzneimittelinformation für Ribavirin zu beachten.

Für nicht vorbehandelte (Interferon-naive) Patienten liegt für die Kombination mit Ribavirin nur eine kleine offene Vergleichsstudie vor.

Chronische Hepatitis B

Roferon ist indiziert zur Erhöhung der Wahrscheinlichkeit einer Serokonversion bei Kaukasiern mit chronisch aktiver Hepatitis B ohne Leberdekompensation. Die chronisch aktive Hepatitis B muss durch eine Leberbiopsie, durch eine Transaminasenerhöhung (>6 Monate) und durch Marker der Virusreplikation (HBV-DNA und HbeAg positiv) dokumentiert sein. Ein positiver Einfluss auf die Ausbildung einer Leberzirrhose oder eines hepatozellulären Karzinoms konnte nicht gezeigt werden.

Dosierung/Anwendung

 

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Ipatasertib
According to the NCI website Ipatasertid is an orally bioavailable inhibitor of the serine/threonine protein kinase Akt (protein kinase B) with potential antineoplastic activity. Ipatasertib binds to and inhibits the activity of Akt in a non-ATP-competitive manner, which may result in the inhibition of the PI3K/Akt signaling pathway and tumor cell proliferation and the induction of tumor cell apoptosis. Activation of the PI3K/Akt signaling pathway is frequently associated with tumorigenesis and dysregulated PI3K/Akt signaling may contribute to tumor resistance to a variety of antineoplastic agents.
 
Ipilimumab (Yervoy®)

Yervoy® - A monoclonal antibody directed against cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA4), an antigen that is expressed on activated T-cells and exhibits affinity for B7 co-stimulatory molecules.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten gemäss Fachinformation:

Behandlung von fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanomen bei Erwachsenen.

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Monoclonal antibodies for tumors 

Monoclonal Antibodies

Irinotecan

Campto® sowie Generika, According to the NCI website, Irinotecan, a prodrug, is converted to a biologically active metabolite 7-ethyl-10-hydroxy-camptothecin (SN-38) by a carboxylesterase-converting enzyme. One thousand-fold more potent than its parent compound irinotecan, SN-38 inhibits topoisomerase I activity by stabilizing the cleavable complex between topoisomerase I and DNA, resulting in DNA breaks that inhibit DNA replication and trigger apoptotic cell death.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten gemäss Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®:

Campto ist in Kombination mit 5-FU/Folinsäure oder in Kombination mit Bevacizumab und 5-FU/Folinsäure zur Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasierendem Karzinom des Kolons oder Rektums indiziert.
Campto ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms nach Therapieversagen mit 5-Fluorouracil (Second-line Therapie).
Campto ist in Kombination mit Cetuximab indiziert zur Behandlung von Patienten mit EGFR (epidermal growth factor receptor)-exprimierendem metastasierendem Kolorektalkarzinom, wenn eine zytotoxische Therapie unter Einschluss von Campto versagt hat.
Zur Indikation bei den Generika vgl. Kompendium.

 

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Liposomales Irinotecan bei Pancreatic Cancer:
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Isatuximab (SAR650984)

According to the NCI website the anti-CD38 monoclonal antibody SAR650984 or Isatuximab is a humanized IgG1 monoclonal antibody directed against the cell surface glycoprotein CD-38 with potential antineoplastic activity. Anti-CD38 monoclonal antibody SAR650984 specifically binds to CD38 on CD38-positive tumor cells. This may trigger antitumoral antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC), complement-dependent cytotoxicity (CDC) and apoptosis eventually leading to cell lysis in CD38-expressing tumor cells. CD38, a type II transmembrane glycoprotein, is present on various immune cells and hematologic malignancies, and its expression has been correlated with poor prognosis.

 

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The IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY